明朝中叶，土地兼并加剧，阶级矛盾日益尖锐，到正德年间，在全国范围内爆发了农民起义，其中以河北的刘六、刘七领导的农民起义声势最大。正德六年（1511年）三月，刘六、刘七由山东攻河南，屡败明军。六月，刘惠（即刘三）、赵鐩（赵疯子）等率义军一部南下进攻河南。次年春，起义军攻克息县、光州，又与明军战于武阳关。明河南都指挥马某被击毙，信阳指挥陈某战败投降。刘惠率义军转攻固始，屯朱皋集，尔后攻罗山、商城、光山，不克。明武宗命仇钺、彭泽镇压起义军。闰五月，仇钺在光山击败起义军。至七月，起义军首领或战死，或被俘，起义失败。
明崇祯八年（1635年）正月初，农民起义军13家聚会荣阳后，闯王高迎祥与张献忠迅速东下。初五，到达息县彭家店（今彭店）、土扶桥（今土桥）。初六，驻扎长陵、台子头（即台头，今属淮滨）一带。初八，克固始东关，是日夜直取霍丘。正月中旬，破颖州，陷凤阳，火烧皇陵，明朝廷为之大震。明军仓惶赴援，起义军分两路西撤。二月，高迎祥诸部经息县渡淮，十六日过罗山之小龙山、龙镇南下人鄂。十一月初，高迎祥又进河南。十二月初，与罗汝才（曹操）、满天星（高汝砺）、混十万等部破光山、罗山，继攻光州，九日克光州南城。十六日，明新任五省总理卢象升至信阳督师，明将祖宽在确山击败义军。崇祯十四年（1641年）二月，张献忠率军克襄阳、樊城后，乘胜东进。十二日进破新野、光州，旋即连破罗山、息县、信阳。十八日破商城，围固始，因不克而重折鄂境。四月初，由随州、枣阳再人豫境，攻打光州、商城、罗山、息县、信阳等地。破光山后，南逼麻城。二十五日，再克随州，复人豫境。五月初，张献忠、罗汝才破信阳，缴获明将左良玉旗帜，并于初六日装扮成明军，乘雨袭破泌阳。八月，张献忠攻信阳，为左良玉所败，损失数万人，献忠负伤，即出商城，向英山，途中被明军王允成部击败，众溃散。九月，张献忠投奔李自成，不合离去，返回商城、固始，与贺一龙（革里眼）、左金玉（贺锦）诸部义军人霍山。
清朝白莲教起义与信阳
清顺治十六年（1659年），新蔡人李奇生以“反清复明”为口号，组织白莲教众千余人起义。十一月十五日攻克商城，放出监狱办犯。十七日攻打光州。二十八日被汝南巡道张瑞率兵镇压，李奇生兵败被俘。清仁宗嘉庆二年（1797年），白莲教起义军李全部进入信阳州境，攻克仙花镇、罗山县城，州县官吏督率兵士昼夜守城。闰六月十八日，陈魁元、张云路部袭占息县城，释放监狱囚犯。
清嘉庆帝即位后，湖北、四川、陕西的白莲教徒以“反清复明”为口号举行大起义。嘉庆二年（1797年）正月，义军一部进人信阳州活动。闰六月十八日，义军数百人腰系白带，在陈魁元、张云路率领下突袭息县城，击败守城兵勇，杀死外委向得琳，开监放出被判处绞刑的孙仁、周秉义及其他囚犯。随后撤往息县八里棚、七里湾一带活动。（据《中原文化记忆丛书·信阳卷》）
